代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）是一种慢性炎症状态，可能导致肝硬化和肝细胞癌的进一步发展。近年来，被誉为“减肥神药”的司美格鲁肽，因其在降糖和减重方面的优异效果而备受关注。临床研究证实，司美格鲁肽能够有效改善MASH患者的肝脏病理指标。然而，它的作用机制究竟是仅通过减重间接改善肝脏，还是还蕴藏着更直接的“秘密武器”？

2025年7月，《Nature Medicine》杂志发表了一项研究，题为“Modulation of metabolic, inflammatory and fibrotic pathways by semaglutide in metabolic dysfunction-associated steatohepatitis”。该研究利用SomaScan平台对MASH患者的血清样本进行蛋白质组学分析，确定了72种与MASH改善显著相关的蛋白质。研究表明，司美格鲁肽在缓解MASH方面主要依靠减重，但也可能直接影响肝组织的代谢与炎症通路，为精准诊疗提供了新思路！

研究队列

本研究分为多个队列：第一队列包括320名经组织学确诊的MASH患者，他们随机接受司美格鲁肽或安慰剂治疗72周；第二队列为哥本哈根MASLD队列（CoCo-MASLD），包含146名MASH患者和89名健康志愿者；第三队列则为饮食诱导的肥胖MASH小鼠模型（DIO-MASH）和胆碱缺乏氨基酸高脂小鼠模型（CDA-HFD）。

技术路线

本研究设计了以下技术路线：

1. 司美格鲁肽改善MASH不仅仅依靠减重。
2. 司美格鲁肽具有独立的抗纤维化作用——通过小鼠模型验证。
3. 司美格鲁肽逆转MASH的蛋白特征。

研究结果

改善MASH的机制

研究发现，司美格鲁肽治疗组相较安慰剂组的体重显著减轻（13%对比1%），脂肪性肝炎的消退率也显著提高（59%对比17%）。尽管中介分析显示体重减轻是MASH改善的主要因素，但在肝纤维化改善上并未显著影响，表明除了体重减轻以外的因素也可能直接或间接改善肝脏纤维化。

抗纤维化作用

为进一步明确司美格鲁肽的抗纤维化机制，研究团队对饮食诱导的肥胖MASH小鼠模型（DIO-MASH）及胆碱缺乏氨基酸高脂小鼠模型（CDA-HFD）进行了实验，结果显示，尽管CDA-HFD小鼠未出现体重减轻，司美格鲁肽仍能显著改善这两种小鼠模型的纤维化状况。这表明，司美格鲁肽在抗纤维化方面的作用是独立于体重减轻的。

蛋白特征的逆转

利用SomaScan技术对司美格鲁肽治疗队列进行蛋白质组学分析，检测了4979种血清蛋白质，筛选出279种显著相关的蛋白。研究发现，与健康个体相比，接受司美格鲁肽治疗的MASH患者中，有72种蛋白质的表达发生了变化。其中，SERPINC1和APOF表达降低，而ADAMTSL2和ACY1表达增加，反映出司美格鲁肽将这些蛋白质的表达水平逆转回健康状态。

总结

SomaScan技术可以同时检测大量体液中的蛋白质，为疾病机制研究提供全面视角。该研究重新定义了司美格鲁肽的肝脏保护机制，揭示其在调控肝脏“代谢-炎症-纤维化”三重通路中的作用。这一发现为代谢性肝病的多效性治疗提供了新的解决方案，推进了生物医疗的前沿进展。

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